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建安十三年（208）荆州刘表病逝。鲁肃不失时机立即向孙权进言，言说荆州外有长江、汉水环绕，内有山陵屏障，土地广大肥沃，人民生活富足，将它据而有之，是成就帝王大业的保证。而荆州内部矛盾重重，刘表的两个儿子刘琦、刘琮一向不合，军中诸将分成两派，各自拥护一方。刘备一世英雄，寄居荆州，若刘备能与荆州方面同心协力，上下一致，就应当支持他们，使其和我们结盟交好；如果不能，就应当相机行事，另想办法。于是，他主动要求以吊丧为名，出使荆州，慰问军中诸将，并且劝说刘备，安抚刘表旧部，齐心协力，对付曹操。最后指出，此事要立即办，不然的话，恐怕会被曹操抢在前头。鲁肃首倡联刘拒曹的战略方针，意义深远，他的深谋周虑、远见卓识又一次得到证明。孙权完全采纳了鲁肃的建议，当即命他启程前往荆州。
果然不出所料，鲁肃刚到夏口（今湖北武汉），就听到曹操大军南下的消息。他昼夜兼程，等赶到南郡（今湖北江陵），形势又发生突变。刘琮投降曹操，刘备战败南逃，正是千钧一发之际。鲁肃临危不惧，毅然亲赴前线，在当阳（今湖北当阳）长坂坡遇见刘备，转达孙权旨意，劝说刘备与孙权联合。刘备处在败军之际，正待有人支援，自是欣然同意。孙刘联盟于是告成，功在鲁肃。